Лекови против рака Ацалабрутиниб: Лечење ЦЛЛ / СЛЛ / МЦЛ - ААСрав
ААСрав производи масовно канабидиол (ЦБД) прах и есенцијално уље конопље!

Лекови против рака Ацалабрутиниб

 

  1. Ацалабрутиниб Бацкгроуд
  2. Рецензије о Ацалабрутинибу
  3. Лечење Ацалабрутинибом (користи се за)
  4. Механизам деловања Ацалабрутиниба
  5. Који су могући нежељени ефекти Ацалабрутиниба?
  6. Ацалабрутиниб ВС Ибрутиниб
  7. Истраживање: Ацалабрутиниб о лечењу хроничне лимфоцитне леукемије (ЦЛЛ)

 

Ацалабрутиниб Бацкгроуд

До данас се акалабрутиниб користио у испитивањима, између осталог, у проучавању лечења Б-Алл, мијелофиброзе, рака јајника, мултиплог мијелома и Ходгкиновог лимфома.

Од 31. октобра 2017. године ФДА је одобрила оралну примену Цалкуенце (ацалабрутиниб) компаније Астра Зенеца. Овај инхибитор брутон тирозин киназе (БТК) индициран је за лечење хроничне лимфоцитне леукемије, малог лимфоцитног лимфома и код одраслих пацијената са лимфомом мантилних ћелија (МЦЛ) који су већ примили најмање једну претходну терапију.

Такође познат као АЦП-196, ацалабрутиниб се такође сматра инхибитором БТК друге генерације, јер је рационално дизајниран да буде моћнији и селективнији од ибрутиниба, за шта се теоретски очекује да покаже мање нежељених ефеката због минимализованих ефеката посматрача на циљеве који нису БТК.

Ипак, акалабрутиниб је одобрен према ФДА-ином убрзаном начину одобравања, који се заснива на укупној стопи одговора и олакшава раније одобравање лекова који лече озбиљна стања или задовољавају незадовољене медицинске потребе на основу сурогат крајње тачке. Наставак одобравања тренутно прихваћене индикације акалабрутиниба може накнадно зависити од континуиране верификације и описа клиничке користи у конфиматорним испитивањима.

Штавише, ФДА је овом леку доделила ознаке Приоритетни преглед и Пробој терапије. Такође је добио назив Орпхан Друг, који даје подстицаје да помогне и подстакне развој лекова за ретке болести. Тренутно је у току или је завршено више од 35 клиничких испитивања у 40 земаља са више од 2500 пацијената у вези са даљим истраживањима о бољем разумевању и ширењу терапијске употребе акалабрутиниба 5.

 

Ацалабрутиниб Recenzije

Ацалабрутиниб (ЦАС:1420477-60-6), који се у Сједињеним Америчким Државама и Канади продаје под заштитним именом Цалкуенце®, инхибитор је мале генерације Брутон-ове тирозин-киназе (БТК), мале молекуле. Након оралне примене, акалабрутиниб се везује и неповратно инхибира активност БТК што спречава активацију Б-ћелија и сигнализацију посредовану Б-ћелијама. Ова акција доводи до инхибиције раста малигних Б ћелија које прекомерно изражавају БТК. БТК је потребан за сигнализацију Б-ћелија, игра кључну улогу у сазревању Б-ћелија и прекомерно се изражава у великом броју малигних тумора Б-ћелија, укључујући ЦЛЛ / СЛЛ. Експресија БТК у ћелијама тумора повезана је са повећаном пролиферацијом и преживљавањем. Као инхибитор БТК друге генерације, акалабрутиниб је дизајниран да максимализује ефекат на БТК и минимализује не-циљану активност на ТЕЦ (Тец протеинска тирозин киназа), ЕГФР (рецептор за епидермални фактор раста) и ИТК (Т-индуцибилни интерлеукин-2) ћелијска киназа). Инхибитор БТК прве генерације, ибрутиниб (Имбрувица), нема ову специфичност што резултира већом учесталошћу нежељених ефеката. Поред ЦЛЛ / СЛЛ, акалабрутиниб је одобрен за лимфом мантилних ћелија (МЦЛ). Смернице Националне мреже за рак (НЦЦН) наводе акалабрутиниб са или без обинитузумаба као прву линију терапије за ЦЛЛ / СЛЛ, као и прикладну за употребу у релапсним или рефрактерним (Р / Р) ЦЛЛ.

 

Ацалабрутиниб Лечење (користи се за)

Ацалабрутиниб се користи за лечење људи са лимфомом плаштних ћелија (МЦЛ; брзорастући рак који започиње у ћелијама имуног система) и који су већ лечени најмање једним другим леком за хемотерапију.

Ацалабрутиниб се користи самостално или са обинутузумабом (Газива) за лечење хронична лимфоцитна леукемија (ЦЛЛ; врста рака која започиње у белим крвним зрнцима) и мали лимфоцитни лимфом (СЛЛ: врста рак који почиње у белим крвним зрнцима).

Ацалабрутиниб је у класи лекова који се називају инхибитори киназе. Делује блокирајући деловање абнормалног протеина који сигнализира ћелије рака да се множе. Ово помаже у заустављању ширења ћелија карцинома.

 

Ацалабрутиниб Механизам Of Aкција

Лимфом са мантилним ћелијама (МЦЛ) је ретка, али агресивна врста Б-ћелијског не-Ходгкиновог лимфома (НХЛ) са лошом прогнозом. Последично, рецидив је чест код МЦЛ пацијената и на крају представља напредовање болести.

Лимфом се јавља када лимфоцити имуног система расту и неконтролисано се множе. Такви лимфоцити рака могу путовати у многе делове тела, укључујући лимфне чворове, слезину, коштану срж, крв и друге органе где се могу размножавати и формирати масу (е) која се назива тумор. Једна од главних врста лимфоцита која се може развити у канцерогене лимфоме су сопствени Б-лимфоцити (Б-ћелије) у телу.

Брутон тирозин киназа (БТК) је сигнални молекул путева антигена Б-ћелија и путева рецептора цитокина. Таква БТК сигнализација узрокује активацију путева неопходних за пролиферацију Б-ћелија, трговину људима, хемотаксију и адхезију.

Ацалабрутиниб је инхибитор БТК малог молекула. И акалабрутиниб и његов активни метаболит, АЦП-5862, делују на стварање ковалентне везе са остатком цистеина (Цис481) у активном месту БТК, што доводи до инхибиције ензимске активности БТК. Као резултат, акалабрутиниб инхибира активирање БТК-а низводно сигнални протеини ЦД86 и ЦД69, који на крају инхибирају малигну пролиферацију Б-ћелија и преживљавање.

Док је ибрутиниб типично препознат као првокласни инхибитор БТК, акалабрутиниб се сматра инхибитором БТК друге генерације пре свега зато што показује већу селективност и инхибицију циљане активности БТК, док има много већи ИЦ50 или на други начин практично нема инхибицију на киназне активности ИТК, ЕГФР, ЕРББ2, ЕРББ4, ЈАК3, БЛК, ФГР, ФИН, ХЦК, ЛЦК, ЛИН, СРЦ и ИЕС1.

У ствари, ацалабрутиниб је рационално дизајниран да буде моћнији и селективнији од ибрутиниба, све време показујући мање нежељених ефеката - у теорији - због минимализованих циљних ефеката лека.

 

Који су могући нежељени ефекти Ацалабрутиниба?

Ацалабрутиниб може изазвати озбиљне нежељене ефекте, укључујући:

Током лечења Ацалабрутинибом могу се догодити озбиљне инфекције које могу довести до смрти. Ваш лекар може да препише одређене лекове ако имате повећан ризик од заразе. Одмах обавестите свог здравственог радника ако имате било какве знаке или симптоме инфекције, укључујући температуру, мрзлицу или симптоме сличне грипу.

Проблеми са крварењем (крварење) могу се десити током лечења Ацалабрутинибом и могу бити озбиљни и могу довести до смрти. Ризик од крварења може се повећати ако узимате и лек за разређивање крви. Обавестите свог здравственог радника ако имате било какве знаке или симптоме крварења, укључујући крв у столици или црну столицу (изгледа као катран), ружичасти или смеђи урин, неочекивано крварење или јако крварење или не можете да контролишете, повратите крв или повратите изгледа као талог кафе, искашљавање крви или крвних угрушака, вртоглавица, слабост, збуњеност, промене у вашем говору, дуготрајна главобоља или модрице или црвени или љубичасти трагови коже

Смањење броја крвних зрнаца. Смањење броја крвних зрнаца (белих крвних зрнаца, тромбоцита и црвених крвних зрнаца) је често код Ацалабрутиниба, али може бити и озбиљно. Ваш лекар треба да врши крвне тестове како би редовно проверавао крвну слику током лечења Ацалабрутинибом.

Други примарни карциноми. Нови карциноми догодили су се код људи током лечења Ацалабрутинибом, укључујући карциноме коже или других органа. Ваш лекар ће вас током лечења Ацалабрутинибом проверити на рак коже. Користите заштиту од сунца када сте вани на сунчевој светлости.

Проблеми са срчаним ритмом (атријална фибрилација и атријално треперење) догодили су се код људи који су лечени Ацалабрутинибом. Обавестите свог здравственог радника ако имате било који од следећих знакова или симптома: убрзан или неправилан рад срца, вртоглавица, осећај несвестице, нелагодност у грудима или отежано дисање

Најчешћи нежељени ефекти Ацалабрутиниба укључују главобољу, дијареју, болове у мишићима и зглобовима, инфекцију горњих дисајних путева и модрице.

Ово нису сви могући нежељени ефекти Ацалабрутиниба. Позовите свог лекара за лекарски савет у вези са нежељеним ефектима. Нежељене ефекте можете пријавити ФДА на 1-800-ФДА-1088.

 

Ацалабрутиниб

 

 

Ацалабрутиниб В.S Ибрутиниб

БТК игра кључну улогу у сигналном путу рецептора Б-ћелија; акалабрутиниб се неповратно везује за БТК и инхибира његову активност. Лек је дизајниран као потенцијално селективнији инхибитор БТК, у покушају да ублажи неке токсичности које ограничавају лечење, а које се често примећују код ибрутиниб. Према др. Бровн-у, „Ацалабрутиниб је изабрани инхибитор БТК за људе са коморбидитетима, посебно срчаним проблемима.“

Подаци о ефикасности изгледају слично између акалабрутиниба и ибрутиниба, иако је праћење ибрутиниба дуже, наставио је др. Бровн. Стога, кључна разлика између лекова лежи у њиховим профилима нежељених ефеката. Ибрутиниб се теже подноси код старијих пацијената и повезан је са високом стопом атријалне фибрилације и хипертензије. „Ацалабрутиниб се много боље подноси [од ибрутиниба], па га користим преференцијално, посебно код старијих пацијената“, рекла је.

Одобрење лека за ЦЛЛ, додељено у новембру 2019. године, засновано је на подацима о безбедности и ефикасности из привремених анализа ЕЛЕВАТЕ-ТН испитивања пацијената са претходно нелеченим ЦЛЛ и АСЦЕНД испитивања пацијената са релапсом или рефрактерном ЦЛЛ. У оба испитивања, акалабрутиниб показао је супериорно преживљавање без прогресије у поређењу са стандардном терапијом и повољан профил подношљивости. У испитивању ЕЛЕВАТЕ-ТН, тачније, акалабрутиниб у комбинацији са обинутузумабом и као монотерапија смањио је ризик од прогресије болести или смрти за 90%, односно 80%.

„Подношљивост остаје проблем у тренутном окружењу лечења ЦЛЛ-а, што може захтевати континуирану терапију дуги низ година“, изјавио је Јефф Схарман, др. Мед., Директор истраживања у долини Вилламетте Рак Институт, медицински директор истраживања хематологије за Америчку онколошку мрежу и водећи аутор испитивања ЕЛЕВАТЕ-ТН, у саопштењу за штампу. „У испитивањима ЕЛЕВАТЕ-ТН и АСЦЕНД у којима се упоређује [ацалабрутиниб] са уобичајеним режимима лечења, [ацалабрутиниб] је показао клинички значајно побољшање преживљавања без прогресије код пацијената у више окружења, задржавајући притом његову повољну подношљивост и безбедносни профил.“

 

Истраживање: Ацалабрутиниб О лечењу Хронична лимфоцитна леукемија (ЦЛЛ)  

(1) Хронична лимфоцитна леукемија (ЦЛЛ)

Хронична лимфоцитна леукемија (ЦЛЛ), најчешћа леукемија одраслих, је клонска новотворина састављена од мономорфних малих зрелих Б ћелија које коекспресују ЦД5 и ЦД23. Пејзаж лечења ХЛЛ драматично се променио последњих година. Лекови који циљају протеине на путу рецептора антигена Б ћелије (БЦР), као што је ибрутиниб, показали су побољшање у општем преживљавању без прогресије болести, укључујући и код пацијената са високоризичном болешћу. Иако су ови лекови револуционирали парадигму лечења код пацијената са ЦЛЛ, изложеност и интензитет лечења ибрутинибом могу бити ограничени због профила нежељених ефеката и токсичности у вези са лечењем. Ацалабрутиниб, друга генерација и селективнији Брутонов инхибитор тирозин киназе (БТК), развијен је како би се повећала ефикасност, а истовремено смањили нежељени догађаји повезани са ибрутинибом за које се претпоставља да су секундарни у односу на нециљане ефекте ибрутиниба. Овај преглед ће резимирати развој, предклиничку процену и кључна клиничка испитивања која су показала ефикасност и профил токсичности акалабрутиниба у ЦЛЛ.

 

(2) Предклиничке студије Ацалабрутиниба у ЦЛЛ

Неколико предклиничких студија показало је ефикасност акалабрутиниба на инхибицију БТК. Када је тестиран на целокупној људској крви, акалабрутиниб је имао еквипотентну инхибицију БТК у поређењу са ибрутинибом. Утврђено је да ибрутиниб изазива повећану апоптозу ЦЛЛ ћелија у поређењу са акалабрутинибом, што би се могло објаснити нециљаним ефектима ибрутиниба. Ацалабрутиниб је имао мањи ефекат на здраве Т ћелије вероватно због његове селективности у поређењу са ибрутинибом.

Антитуморски ефекти акалабрутиниба процењени су на два мишја ЦЛЛ модела: модел усвојеног преноса ТЦЛ1 и ксенографтирани хумани ЦЛЛ модел. Показано је да акалабрутиниб инхибира БЦР сигнализацију, а лечење акалабрутинибом повезано је са значајним повећањем преживљавања у поређењу са нелеченим мишевима (медијана 81 дан наспрам 59 дана, п = 0.02). Ацалабрутиниб је такође проузроковао значајно смањење пролиферирајућих ћелија и укупни терет тумора у слезини.

Такође је процењена интеракција Ацалабрутиниба са анти-ЦД20 моноклонским антителима. Ибрутиниб може ометати неколико механизама деловања анти-ЦД20 антитела, специфично инхибирајући ћелијску цитотоксичност и фагоцитозу зависну од антитела, што може умањити њихов антитуморски ефекат. и установили да се не меша у ове процесе, вероватно због минималних нециљаних ефеката акалабрутиниба. Иако комбинација акалабрутиниба са анти-ЦД20 моноклонским антителом није проучавана у ин виво моделу, неколико фаза 2 и фаза У току су или су завршене 3 студије које показују ефикасност акалабрутиниба у комбинацији са моно-клонским антителом против ЦД20.

Остале комбинације акалабрутиниба су проучаване и на ин витро и ин виво моделима. Ацалабрутиниб је комбинован са инхибитором ПИ3Кделта (АЦП-319) у мишјем ЦЛЛ моделу и показао је веће смањење пролиферације тумора, НФ-КБ сигнализацију и експресију БЦЛ-кЛ и МЦЛ-1 у поређењу са монотерапијом. Узорци крви добијени од пацијената са ЦЛЛ који нису били укључени у клиничко испитивање лечени су акалабрутинибом и венетоклаксом. Показало се да ова комбинација има повећану апоптозу у поређењу са било којим од лекова, што указује на синергијски однос сличан ономе који се примећује код ибрутиниба и венетоклакса. Следећи експеримент ин виво показао је продужено преживљавање код мишева лечених и акалабрутинибом и венетоклаксом у поређењу са било којим леком самим.

 

(3) Закључци

Укратко, описане студије показују да акалабрутиниб има значајну ефикасност у лечењу ХЛЛ, како на лечењу, тако и на наивном и релапсу. Нејасно је да ли је ефикасност једнака или боља од ибрутиниба и студије су у току у покушају даљег упоређивања ових средстава. Иако су класичне токсичности повезане са БТК, као што су крварење или догађаји атријалне фибрилације, релативно ретки догађаји, ацалабрутиниб има јединствени АЕ профил, посебно главобољу, која захтева пажљиво праћење и стручност у управљању. Подаци текућих студија које процењују комбинације са акалабрутинибом помоћи ће да се даље дефинише његова улога у управљању ЦЛЛ. Коначно, уз одобрење ФДА, стварно искуство са акалабрутинибом помоћи ће у даљем дефинисању профила токсичности.

 

Препорука

[КСНУМКС] Америчка администрација за храну и лекове. Пројект Орбис: ФДА одобрава акалабрутиниб за ЦЛЛ и СЛЛ. Доступно на хттпс://ввв.фда.гов/другс/ресоурцес-информатион-аппровед-другс/пројецт-орбис-фда-аппровес-ацалабрутиниб-цлл-анд-слл. Приступљено 29. априла 2020.

[КСНУМКС] Схарман ЈП, Банерји В, Фоглиатто ЛМ, ет ал. ЕЛЕВАТЕ-ТН: Студија фазе 3 акалабрутиниба у комбинацији са обинутузумабом или самостално насупрот обинутузумабу и хлорамбуцилу код пацијената са хроничном лимфоцитном леукемијом која није лечена. Крв 2019; 134 (суппл 1): 31.

[КСНУМКС] Саопштење за штампу АстраЗенеце. Цалкуенце одобрен у САД за одрасле пацијенте са хроничном лимфоцитном леукемијом. Доступно на хттпс://ввв.астразенеца.цом/медиа-центре/пресс-релеасес/2019/цалкуенце-аппровед-ин-тхе-ус-фор-адулт-патиентс-витх-цхрониц-лимпхоцитиц-леукаемиа-21112019.хтмл. Приступљено 29. априла 2020.

[КСНУМКС] Гоеде В, Фисцхер К, Бусцх Р, ет ал. Обинутузумаб плус хлорамбуцил код пацијената са ЦЛЛ и коегзистирајућим стањима. Н Енгл Ј Мед. 2014; 370 (12): 1101–1110. дои: 10.1056 / НЕЈМоа1313984.

[КСНУМКС] Парикх СА, Муцхтар Е, Лаплант Б, ет ал. Рандомизирана студија фазе 2 која упоређује акалабрутиниб са или без обинутузумаба у лечењу пацијената са високим ризиком у раној фази са хроничном лимфоцитном леукемијом (ЦЛЛ) или малим лимфоцитним лимфомом (СЛЛ). Крв. 2019; 134 (додатак_1): 4306. дои: 10.1182 / крв-2019-123824.

[КСНУМКС] Цовеи Т, Гулрањани М, Цхеунг Ј, ет ал. Фармакодинамичка процена акалабрутиниба код рецидивних / ватросталних и на лечење наивних пацијената са хроничном лимфоцитном леукемијом (ЦЛЛ) у фази 1/2 АЦЕ-ЦЛ-001 студије. Крв. 2017; 130 (Додатак1): 1741. дои: 10.1182 / блоод.В130.Суппл_1.1741.1741.

[КСНУМКС] Бирд ЈЦ, Бровн ЈР, О'Бриен С, ет ал. Ибрутиниб наспрам офатумумаба код претходно лечених хроничних лимфоидних леукемија. Н Енгл Ј Мед. 2014; 371 (3): 213–223. дои: 10.1056 / НЕЈМоа1400376.

[КСНУМКС] Воиацх ЈА, Бојник Е, Рупперт АС, ет ал. Брутонова функција тирозин киназе (БТК) је важна за развој и ширење хроничне лимфоцитне леукемије (ЦЛЛ). Крв. 2014; 123 (8): 1207–1213. дои: 10.1182 / крв-2013-07-515361.

[КСНУМКС] Цхиораззи Н, Раи КР, Феррарини М. Хронична лимфоцитна леукемија. Н Енгл Ј Мед. 2005; 352 (8): 804–815. дои: 10.1056 / НЕЈМра041720.

[КСНУМКС] Барр ПМ, Робак Т, Овен Ц, ет ал. Трајна ефикасност и детаљно клиничко праћење прве линије лечења ибрутинибом код старијих пацијената са хроничном лимфоцитном леукемијом: продужена фаза 3 резултат је РЕСОНАТЕ-2. Хаематологица. 2018; 103 (9): 1502–1510. дои: 10.3324 / хематол.2018.192328.

[КСНУМКС] Херман СЕМ, Монтравета А, Ниеманн ЦУ, ет ал. Инхибитор брутон тирозин киназе (БТК) АЦП-196 показује клиничку активност на два модела мишића хроничне лимфоцитне леукемије код мишева. Крв. 2015; 126 (23): 2920. дои: 10.1182 / блоод.В126.23.2920.2920.

 

 

1 Свиђа
КСНУМКС Прегледа

Можда ће ти се свидети и

Коментари су затворени.